中华医学会肠外肠内营养学分会
【当代临床营养的挑战与机遇】

当代临床营养的挑战与机遇


复旦大学附属中山医院 吴国豪

  近年来,随着对营养不良及其危害认识的提高及营养评价及筛查手段的改进,临床营养干预方法和手段取得了很大进步,营养“治疗”理念得到进一步确定和提升。但我们不得不承认传统、经典的临床营养实践和研究正面临着瓶颈和各种挑战,前进的步伐缓慢。因此,努力提高我国临床营养实践和科研水平是我们亟待解决的问题,应该引起我们高度重视。现就这些问题谈一些个人看法。

  1 关注营养风险,改善临床结局

  住院患者普遍存在蛋白质-热量缺乏型营养不良,营养不良损害机体组织、器官的生理功能,降低机体免疫功能以及对疾病和应激反应的抵抗力,增加并发症发生率和病死率,延长住院时间,影响患者的预后。尽管数十年来临床营养技术取得了很大进步,但住院患者中营养不良的发生率却从未降低【1】。因此,及时发现营养不良或存在营养风险的患者,筛选出可能从营养支持中获益的病例,及时给予合理的营养支持,对于提高患者手术的耐受性、促进术后恢复、降低手术并发症发生率和病死率具有重要意义。近年来,营养筛查及营养状况评价在临床营养实践中的地位受到普遍关注,营养筛查和营养评价方法也很多,其中NRS2002被认为是目前循证医学依据最充分的营养风险筛查工具,能较为客观地反映被测者的营养风险,并与患者的预后密切相关,对于存在营养风险的患者进行营养支持可降低并发症尤其是感染性并发症的发生率。因此,目前的观点倾向于:临床营养支持应该建立在对患者营养风险客观评价的基础上。

  尽管如此,一个不可否认的事实是国际上尚缺乏标准、公认的营养不良定义,也无一个或一组营养评价方法能对营养不良做出既敏感又特异的诊断,目前常用的营养风险筛查或营养评价方法均存在着一定的局限性,尚未就选用哪种评价工具进行营养评价或筛查的临床效果更好达成共识【2】。临床上,对于营养支持改善结局的客观临床研究证据仍然不足,尚有待今后能有更多的大样本队列和随机对照研究,提供更可靠的营养支持可改善结局的证据。

  另一方面,目前的营养筛查和营养评价工具关注的均为营养不足或机体组织消耗,没有注意肥胖等代谢性疾病患者存在的潜在风险。随着经济进步和饮食结构改变,临床上住院患者中肥胖或伴有各种代谢性疾病的比例明显增高。事实上,高体重指数(BMI)同样是临床上预后不良的独立因素,尤其对严重创伤、感染、器官移植后等外科危重患者影响更明显【3-4】,应引起临床医生的高度关注。

  2 重视指南价值,优化营养疗效

  营养支持的内涵包括3个部分,即补充、支持和治疗。何时、如何合理地给予营养支持与改善患者的临床结局有关,其临床价值日益凸显。随着临床营养理论和技术的不断改进,临床营养应用范围日趋广泛,有关营养支持临床有效性的高质量随机对照、系统性评价和荟萃分析也日益增多,在营养支持适应证、应用方法、制剂、疗效判断等方面取得了许多共识,制定了不少指南,以求临床营养支持应用更合理、取得更好效果。

  危重患者能量摄入量是关系营养疗效和临床结局的重要因素,以往考虑到危重患者应激初期存在严重代谢紊乱,机体耐受性差,摄入过高的能量和营养底物不仅不能起到有效的营养作用,相反会造成代谢并发症,影响患者预后。因此,数十年来,低氮、低热量成为危重患者营养支持的主流观点。但是,近年来的诸多研究发现,热量缺乏或不足同样可造成危重患者不同程度的蛋白质消耗,影响器官的结构和功能,从而影响患者预后【5】。基于上述研究结果,指南推荐危重患者能量摄入应尽可能接近机体能量消耗值,间接测热法是决定患者能量摄入的理想方法,对于无法实际测定患者能量消耗时,非肥胖危重患者推荐热能摄入量20~25kcal/kg/d可获得较理想的临床结局【6】。

  外科危重患者应激性高血糖的控制是当代营养与代谢领域又一争议和挑战的例子。外科危重患者普遍存在应激性高血糖,其预示或导致不良预后。van den Berghe等【7】的研究首先揭示了强化胰岛素治疗(intensive insulin therapy,IIT)的作用,可有效降低ICU患者病死率,提示将血糖控制在正常范围有重要临床价值,被视为现代危重病治疗的里程碑式进展。此后,许多医疗机构纷纷效仿,但难以复制前期的优势结果,同时低血糖的发生率增加,甚至被迫提前终止研究。如文献【8】结果显示:IIT组与常规治疗组相比,90d病死率反而增加(27.5%比24.9%,P=0.02)。同时,低血糖发生率也显著增加(6.8%比0.5%,P<0.001),这对危重患者血糖控制策略提出了挑战,甚至怀疑IIT的作用。事实上,上述两个研究结果的差异是由于在入选人群的异质性、疾病严重程度、血糖控制目标及控制方法、营养支持方式等试验设计上存在差异所致,我们不能因为这两个研究结果的差异而否认高血糖的危害以及IIT的临床价值。鉴于目前尚缺乏充分证据确定危重患者最佳的血糖目标范围,有关权威机构在指南中权衡获益和风险,推荐将血糖控制在7.8~10.0mmol/L,既可改善危重患者的预后,又能减少由于严格控制血糖造成的低血糖风险【9】。

  随着对肠内营养作用认识的逐渐深入,有关营养支持途径对预后影响的临床研究和荟萃分析也越来越多。与肠外营养相比,肠内营养降低了感染性并发症的发生率,并且有降低病死率的趋势。因此,目前大多数国家的营养学会的营养支持指南中均强烈推荐营养支持途径应首选肠内营养。另一方面,肠内营养开始时间与临床预后密切相关。研究发现,创伤应激后早期(24~48h内)肠内营养对降低危重患者病死率、感染发生率及缩短ICU时间和总住院时间方面更具优势【10】。美国肠外肠内营养学会(ASPEN)危重症患者营养支持指南指出:“肠内营养应在患者入院后24~48h内给予,并在其后的48~72h达到目标量”【11】,该指南背后有着诸多理论和临床循证证据的支持。创伤、感染等应激状况下,肠道屏障功能受损,肠道细菌易位,严重者可导致多器官功能衰竭,从而影响患者预后。肠内营养时营养物质通过对肠黏膜上皮细胞局部营养、刺激作用,可促进肠上皮细胞的生长、修复,有助于维持肠黏膜细胞结构和功能的完整,维持肠黏膜屏障功能,防止肠道细菌易位,减少肠源性感染。此外,肠内营养摄入后可刺激胃肠液和胃肠激素分泌、增加肠蠕动和内脏血流,有助于胃肠道黏膜分泌免疫球蛋白,并刺激胃酸及胃蛋白酶分泌,维持肠道免疫功能,同时也使肠道固有菌正常生长,保持肠道生物屏障功能。而早期肠内营养对患者临床预后的影响主要与降低危重患者应激反应和分解代谢程度、减少炎性介质释放、促进合成代谢和机体恢复、维持和改善肠道及机体免疫功能有关。

  虽然肠内营养的重要性已得到人们共识,值得注意的是许多危重患者创伤应激早期,血流动力学不稳定、内环境紊乱、胃肠道功能严重受损,早期肠内营养往往难以实施,而且绝大部分危重患者在ICU的大部分时间内单纯使用肠内营养支持难以满足机体对热量和蛋白质的需求,而长时间的能量及氮量负平衡将会增加并发症发生率和病死率。因此,ESPEN指南提出,危重患者当肠内营养实施2d后仍未能达到目标量时应联合应用肠外营养【6】。有研究发现,肠内营养联合肠外营养可提高胰岛素敏感性,可使危重患者获得最佳临床治疗效果【12】。

  上述这些共识或临床操作指南对规范和指导临床营养的实施、优化营养支持效果所起到的积极作用是毋庸置疑的,但临床具体实践中常常困扰医生的是即使严格按照指南的推荐进行操作,其结果往往并不能达到指南中显示的满意效果。换言之,指南与临床实践之间存在巨大差距,易产生被这些指南误导的感觉。事实上,这其中有许多原因,一方面是当前指南所依赖的临床验证资料多数未能达到高水平要求,需要今后进一步积累更多的高质量的临床研究以提高指南条款的证据级别。另一方面,临床上结果的差异往往受到具体实施条件、研究对象、科研设计以及研究者对指南的认知程度等的制约。此外,同一指南中有些建议之间也存在着相互矛盾之处,不同学会的指南对同一内容的建议也会存在差异【13】,同一群体中的不同个体对指南中的建议的最终疗效也会不同。主要是各指南建议的出发点和侧重点不同,不同个体之间基因多样性、疾病特异性、组织或器官特异性所致。所以,McClave【14】指出:“指南不是法律,也不是规定,指南不保证有益于预后,指南从不替代临床判断”。尽管如此,毋庸置疑的是指南是以大量临床循证依据为基础,经过专家组的论证而加以提炼、总结的推荐意见,所建议的条款有明显的针对性,很强的共性与实用性,其临床指导意义很大,我们应该自觉遵循。另一方面,慎重、准确和明智地应用当前所能获得的研究依据,结合我们个人专业技能和临床经验,同时考虑患者的价值和愿望,制定患者最佳的治疗措施,可以在最大程度上优化治疗效果。这既符合循证医学的要求,也是个体化、特异性营养支持的精髓。

  3 深化营养作用,提升治疗概念

  近年来,随着药理营养素的出现和作用的阐明,营养支持已经从单纯提供能量和营养底物,维持机体氮平衡、组织器官结构与功能,拓展到调控应激状态下机体代谢过程、炎性介质的产生和释放、免疫应答,改善和保护器官功能,出现了药理营养或免疫营养概念,深化了营养支持的作用,提高了营养支持疗效。

  谷氨酰胺是普遍接受的具有调节免疫反应的营养素,是机体中含量最丰富的游离氨基酸,也是所有快速增殖细胞如小肠黏膜细胞、淋巴细胞生长、修复特需的能源物质,对维护肠道黏膜结构和功能的完整性起着十分重要的作用。补充外源性谷氨酰胺可通过增加血浆和肌肉中谷氨酰胺浓度,促进蛋白质合成,改善机体创伤、感染应激时的免疫抑制状态,减轻氧化应激损害,调控细胞因子、炎性介质的产生和释放,从而改善患者的临床结局。大量资料证明,肠外营养中添加谷氨酰胺可提高危重患者的存活率、降低感染性并发症发生率、缩短住院时间【15】。因此,国际上绝大多数营养学会和权威机构均推荐危重患者肠外营养时应添加谷氨酰胺。

  ω-3多不饱和脂肪酸(ω-3PUFA)是近年来关注与研究较多的营养素,它通过改变脂质代谢产物,影响细胞膜的完整性、稳定性,减少炎性介质的产生与释放,促进巨噬细胞的吞噬功能,改善机体免疫功能。临床研究发现,严重创伤、感染及急性呼吸窘迫综合征(ARDS)等危重患者,补充ω-3PUFA后有助于改善应激后炎性反应,保护肝脏、肺等重要脏器功能,减少机械通气时间、ICU入住时间和住院时间,降低并发症发生率及病死率【16】。

  免疫增强型肠内营养制剂中含有谷氨酰胺、精氨酸、ω-3PUFA、核苷酸或抗氧化的营养素(维生素E、维生素C、无机硒、β-胡萝卜素等)等特殊营养物质,荟萃分析发现,免疫增强型肠内营养制剂可降低危重患者感染性并发症发生率,缩短ICU及住院时间。

  生态免疫营养学是近年来提出的一种新的临床营养学概念,通过益生菌和益生原等组成的生态免疫制剂的作用,通过调节或改善肠道内微生态系统平衡,减少病原菌的生长和肠道细菌易位的发生,维持肠道黏膜结构和功能。

  正是由于营养物质具有免疫调控,减轻氧化应激,维护胃肠功能与结构,降低炎性反应,维护机体组织、器官功能,改善患者存活率等作用,其作用已经超过了传统的营养支持范畴。因此,Jones等【17】认为应该将“营养支持”提法改为“营养治疗”,ASPEN指南【11】标题也采用“营养支持治疗”一词。由“支持”改为“治疗”,表面上只是两个字的改变,但实质上是深层次上的观念和概念上变化,其意义深远,作用更加广泛而确定。尽管如此,但是临床实践中到底在什么情况下选用何种营养素?诸多特殊营养素是单独使用或者联合使用?各种营养素之间是否有协同作用?这些均缺乏临床证据,需要今后大量的临床研究资料来加以答复。

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